Меню

Селективные бета 2 агонисты по сравнению с неселективными



Бета-Адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины

С.Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава Российской Федерации, Москва

Бета-Адреноблокаторы — большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать Бета-адренергические рецепторы. Эти препараты используются в клинике с начала 60-х годов, причем их роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний оказалась столь значительной, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании Бета-блокаторов, были награждены Нобелевской премией.

Классификация бета-блокаторов

Несмотря на общую для всех Бета-блокаторов способность блокировать Бета-адренорецепторы, эти препараты различаются по степени избирательности действия на разные подвиды этих рецепторов, а также по наличию дополнительных свойств. Как известно, существуют два основных типа Бета-адренорецепторов — Бета1— и Бета2-адренорецепторы. Одни Бета-блокаторы (пропранолол, надолол, карведилол и др.) действуют в одинаковой степени на оба типа Бета-адренорецепторов, они называются неселективными, другие (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) большей степени влияют на Бета1-адренорецепторы, расположенные главным образом в сердце, они называются селективными. Степень селективности разных Бета-блокаторов различна, но она всегда существенно уменьшается с увеличением дозы препарата.

Наибольшей степенью селективности из доступных на рынке Бета-блокаторов обладают такие препараты, как бисопролол и небиволол.Наличие селективности расширяет возможности использования Бета-блокаторов при сопутствующих заболеваниях и снижает риск появления ряда побочных эффектов. Так, селективные Бета-блокаторы с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку Бета2-адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Селективные Бета-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные, увеличивают периферическое сосудистое сопротивление, поэтому их можно шире использовать у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, с перемежающейся хромотой).

Некоторые Бета-адреноблокаторы (ацебуталол, пиндолол, соталол, талинолол) обладают также так называемой внутренней (или собственной) симпатомиметической активностью, т.е. совмещают в себе свойства антагониста и агониста. Прежде это свойство рассматривалось как положительное, поскольку считалось, что оно позволит уменьшить нежелательное влияние Бета-блокаторов на сердечно-сосудистую систему, в частности Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают менее выраженное влияние на ЧСС. Однако впоследствии было установлено, что именно отрицательное хроническое действие лежит в основе большинства благоприятных эффектов Бета-блокаторов, в частности именно оно определяет впервую очередь их способность снижать сердечно-сосудистую смертность. Клинические исследования подтвердили, что Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают существенно менее выраженное влияние на прогноз жизни, чем Бета-блокаторы, не обладающие таким свойством.

Ряд Бета-блокаторов может дополнительно оказывать вазодилатирующее действие. Это достигается за счет наличия у них Альфа1-адреноблокирующей активности (лабетолол, карведилол) либо за счет стимуляции синтеза окиси азота в эндотелии (небиволол). В настоящее время нет четких данных о том, какую роль играет это свойство в эффективности Бета-блокаторов. Существовало мнение, что именно наличие вазодилатирующего действия делает КАРВЕДИЛ столь эффективным при лечении сердечной недостаточности. Однако вскоре было показано, что бисопролол — Бета-блокатор, неоказывающий вазодилатирующего действия, также дает отчетливый эффект у таких больных.

Применение Бета-блокаторов в клинике

Бета-Блокаторы оказывают отчетливое антиангинальное действие и поэтому с начала 60-х годов используются для лечения больных ИБС. Они способны уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицирина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней. По данным литературы, антиангинальное действие Бета-блокаторов сопоставимо с таковым нитратов и антагонистов кальция. Некоторые исследователи приходят к выводу, что собственно антиангинальное действие Бета-блокаторов несколько уступает таковому нитратов.

Способность Бета-блокаторов снижать АД (как систолическое, так и диастолическое) позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения артериальной гипертонии. Несмотря на то что в настоящее время существует несколько групп гипотензивных препаратов, включая более новые (антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и др.), Бета-блокаторы (наряду с диуретиками) продолжают рассматриваться большинством ученых как препараты первой линии при лечении больных артериальной гипертонией.

Бета-Блокаторы оказывают также отчетливое aнтиapитмичecкое дeйcтвиe и поэтому используются для лечения разных видов аритмий (они составляют отдельную группу антиаритмических препаратов) как желудочкового, так и наджелудочкового происхождения. Бета-Блокаторы успешно применяются для контроля за ЧСС у больных с мерцательной аритмией, не уступая при этом сердечным гликозидам.

Ранее считалось, что применение Бета-блокаторов при застойной сердечной недостаточности противопоказано из-за их способности уменьшать сердечный выброс. Впоследствии оказалось, что присоединение Бета-блокаторов к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками не только безопасно, но и приводит к существенному улучшению. В исследовании было показано, что у таких больных Бета-блокаторы уменьшают выраженность сердечной недостаточности и существенно улучшают сократимость миокарда.

Противопоказания к назначению Бета-блокаторов

Из-за способности Бета-блокаторов влиять на разные органы (не всегда благоприятным образом) их прием нежелателен или даже противопоказан при некоторых сопутствующих зaбoлeвaниях. Однако обpaщaeт на себя внимaниe то, что граница между абсолютными и относительными противопоказаниями к приему Бета-блокаторов достаточно условна: то, что одни авторы считают абсолютными противопоказаниями к их применению, другие рассматривают как относительные противопоказания.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, абсолютными противопоказаниями к назначению Бета-блокаторов являются выраженная брадикардия (конкретные значения ЧСС не приводятся, однако, по данным большинства авторов, к выраженной брадикардии относят ЧСС менее 48-50 в минуту), исходно имеющаяся атриовентривентрикулярная блокада высокой степени, синдром слабости синусового узла и «выраженная, нестабильная сердечная недостаточность». Бронхиальная астма, заболевания, сопровождающиеся бронхоспастическим синдромом, выраженные депрессивные состояния и заболевания периферических сосудов рассматриваются как относительные противопоказания.

Существовали опасения по поводу безопасности использования Бета-блокаторов у больных сахарным диабетом, однако в настоящее время доказано, что большинство этих больных хорошо переносят прием Бета-блокаторов, осторожность требуется лишь у больных, получающих инсулин (из-за риска развития гипогликемии).

Побочные действия Бета-блокаторов

Бета-Блокаторы достаточно часто дают побочные эффекты, риск их появления часто пугает врачей и больных. Однако, вопреки существующему среди врачей мнению, появление синусовой брадикардии, различных блокад сердца, гипотонии хотя и нередко встречается при лечении Бета-блокаторами, отнюдь не служит основной причиной, заставляющей прекращать прием этих препаратов. Наиболее существенные побочные действия Бета-блокаторов — это появление слабости, ухудшение переносимости физической нагрузки, нарушение сна, кошмарные сновидения.

Читайте также:  Сравнение начисления за год

Частота появления импотенции на фоне применения Бета-блокаторов составляет примерно 1%, однако те или иные нарушения эректильной функции встречаются заметно чаще.

Следует напомнить, что частота многих побочных действий существенно зависит от того, какой именно Бета-блокатор используется, поэтому назначение кардиоселективных Бета-блокаторов при прочих равных условиях всегда предпочтительнее, чем неселективных.

Данные доказательной медицины о влиянии Бета-блокаторов на прогноз жизни

Вскоре после начала применения Бета-блокаторов у больных ИБС стало понятно, что их действие при этом заболевании не исчерпывается только влиянием на ее симптомы (антиангинальным эффектом). В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что назначение Бета-блокаторов больным, перенесшим инфаркт миокарда, существенно продлевает их жизнь, уменьшает вероятность смерти (в первую очередь внезапной) и снижает риск повторного инфаркта миокарда (именно на эти показатели ориентируется в первую очередь доказательная медицина).

Мета-анализ исследований по использованию Бета-блокаторов в качестве вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда подтвердил их способность улучшать прогноз жизни больных. Было показано, что, для того чтобы избежать смерти 1 больного, необходимо лечить Бета-блокаторами 42 больных в течение 2 лет. Это превосходит эффект терапии антиагрегантами (153 больных), статинами (94 больных), непрямыми антикоагулянтами (63 больных) и уступает лишь эффекту проведения тромболизиса и назначения аспирина в острой фазе инфаркта миокарда (24 больных).

В большинстве исследований по использованию Бета-блокаторов в качестве вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда применяли три препарата -пропранолол, тимолол, метопролол. Следует напомнить, что дозы Бета-блокаторов в этих исследованиях были достаточно большими. Так, в исследовании ВНАТ (Beta-blocker Heart Attack Trial), проведенном у 3837 больных, перенесших острый инфаркт миокарда, пропранолол назначали в разовой дозе 60-80 мг, которую принимали 3 раза в день. Это исследование продемонстрировало, что применение пропранолола в течение 25 мec приводило к снижению общей смертности на 28%.

Отмечено, что длительность назначения Бета-блокаторов после перенесенного инфаркта миокарда должна быть достаточно большой, хотя точный срок лечения этими препаратами неизвестен. Показано лишь, что досрочное прерывание терапии способно существенно ухудшить результат лечения.

Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором ретроспективно оценивали эффективность терапии Бета-блокаторами в зависимости от использованной дозы. Оказалось, что при назначении дозы 200 мг/сут смертность в течение 5 лет составила 24%, 100 мг/сут — 33%, 50 мг/сут — 43%.

Как уже отмечалось, в ряде недавно выполненных крупных клинических исследований была продемонстрирована cпocoбность Бета-блокаторов улучшать прогноз жизни больных, страдающих застойной сердечной недостаточностью. В этих исследованиях в основном использовались три Бета-блокатора — метопролол, бисопролол и Карведил.

Исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure) показало, что назначение метопролола пролонгированного действия больным с сердечной недостаточностью II- III функционального класса (NYHA) приводило к снижению общей смертности на 34%, частоты внезапной смерти — на 41%, смерти вследствие прогрессирования сердечной недостаточности — на 49% [10].

Назначение бисопролола больным с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (NYHA), по данным исследования CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), также способствовало существенному снижению общей смертности и частоты внезапной смерти.

В исследовании COPERNICUS было показано, что добавление к стандартной терапии Карведила в дозах от 3,125 до 25 мг 2 раза в день у больных с застойной сердечной недостаточностью (величина фракции выброса менее 25%) приводило к снижению риска смерти на 25% (длительность наблюдения составляла в среднем 10 мес).

Еще одно неожиданное свойство Бета-блокаторов было обнаружено недавно: в исследовании UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study Group) было показано, что они существенно улучшают прогноз жизни больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих артериальной гипертонией, не уступая в этом отношении ингибиторам АПФ, ранее считавшимся препаратами выбора у таких больных.

Реальная клиническая практика

Довольно давно было замечено, что, несмотря на очевидную положительную роль Бета-блокаторов в лечении больных, практические врачи неохотно назначают эти препараты, а если и назначают их, то обычно используют недостаточные дозы. В специальном исследовании, проведенном S. Viskin и соавт., оценивали лечение 606 больных после инфаркта миокарда, наблюдавшихся в 4 университетских клиниках Запада и Израиля. Оказалось, что Бета-блокаторы получали лишь 58% больных, не имевших противопоказаний к их назначению. При этом лишь 11% больных Бета-блокаторы назначали в дозах, хотя бы приближавшихся к дозам этих препаратов, которые использовались в крупных клиничecкиx исследованиях.

По данным другого исследования, в котором была ретроспективно проанализирована медицинская документация более чем 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, Бета-блокаторы назначались лишь в 38% случаев. При этом было установлено, что врачи неохотно назначали эти препараты лицам пожилого возраста, больным с признаками сердечной недостаточности, а также больным, перенесшим нетрансмуральный инфаркт миокарда, с сопутствующими заболеваниями легких. В этом же исследовании было отмечено, что назначение Бета-блокаторов даже больным с относительными противопоказаниями к их использованию способно улучшить прогноз их жизни.

Отмечено, что врачи нередко отдают предпочтение не тем Бета-блокаторам, эффективность которых доказанав крупных клинических исследованиях, а другим препаратам. Так, весьма популярно назначение атенолола, , который почти не использовался в контролируемых исследованиях по вторичной профилактике после перенесенного инфаркта миокарда.

В России ситуация с лечением Бета-блокаторами представляется еще более неудовлетворительной. Несмотря на то что практически не существует исследований, которые могли бы помочь оценить частоту назначения Бета-блокаторов и качество терапии ими у больных высокого риска,косвенные данные позволяют сделать именно такой вывод. Так, в России, по данным 1999 г., Бета-блокаторы составляли всего 0,7% от общей стоимости продаж лекарственных препаратов (для сравнения: в Великобритании эта доля составляла 1,7%, в Чехии — 2,8%). Россия является практически единственной из развитых стран, где зарегистрирован и широко назначается пропранолол (под названием анаприлин) в разовой дозе 10 мг. Напомним, что эффективные разовые дозы этого препарата, по данным контролируемых исследований, составляют от 40 до 80 мг. Следует отметить, что доля продаж (среди всех продаж Бета-блокаторов) такого высоко эффективного Бета-блокатора, как метопролол, в России составляет не более 4% (в Германии — 35%).

Читайте также:  Сравнение дробей примеры тест

Основные принципы терапии Бета-блокаторами

Данные упомянутых выше крупных исследований, касающиеся эффективности Бета-блокаторов, нашли отражение в рекомендациях по лечению, принятых международными и национальными научными сообществами. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИБC записано, что «. Бета-блокаторы показаны всем больным со стенокардией более чем легкой степени выраженности при отсутствии противопоказаний. Они особенно показаны больным, перенесшим инфаркт миокарда».

Лечение Бета-блокаторами может быть эффективнымлишь в том случае, если оно оказывает отчетливое влияние на ЧСС, поскольку именно это действие свидетельствует о достижении блокады Бета-адренорецепторов. Р. Горлин еще в 1980 г. отмечал, что «. стенокардию не следует рассматривать как нечувствительную к пропранололу, пока не будет испытана такая доза, которая вызывает клинический эффект блокады».

В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца эффективной считается доза Бета-блокаторов, под влиянием которой ЧСС в покое уменьшается до 55-60 в минуту. Особо отмечается, что при более тяжелой стенокардии ЧСС можно снижать до 50 в минуту и менее при условии, что при этом не наблюдается других побочных эффектов.

Следует помнить, что эффективные дозы Бета-блокаторов подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Как считал уже цитировавшийся ранее выдающийся американский кардиолог Р. Горлин, «. это свидетельствует о необходимости во всех случаях искать максимальную эффективную дозировку, и реальным путем для этого служит наблюдение за степенью уменьшения пульса в покое после применения пропранолола» (во времена, когда писались эти строки, пропранолол был одним из немногих доступных Бета-блокаторов. — С.М.).

Что делать, если прием Бета-блокаторов противопоказан?

Если прием Бета-блокаторов явно противопоказан, а необходимость в приеме этих препаратов очевидна (например, больной перенес инфаркт миокарда и страдает бронхиальной астмой), то наилучшим вариантом будет назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция (или, как их называют, замедляющих пульс антагонистов кальция) — верапамила или дилтиазема. Действие этих препаратов имеет определенное сходство с действием Бета-блокаторов. В ряде исследований показано, что при назначении верапамила и дилтиазема снижается вероятность повторного инфаркта миокарда, хотя и не в такой степени, как при использовании Бета-блокаторов.

Заключение

Имеющиеся в настоящее время данные, безусловно, свидетельствуют о том, что, с позиций доказательной медицины, Бета-блокаторы являются одними из наиболее действенных препаратов, позволяющих улучшить прогноз жизни больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и имеющих высокий риск осложнений. Столь же очевидно, что активность врачей в отношении лечения Бета-блокаторами недостаточна,следствием чего является то, что многие больные не получают той пользы от лечения, которую они могли бы получить.

Источник

Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований.

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.

В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.

Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.

Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

Читайте также:  Сравнение дебетовых карт тинькофф

В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

В 1982–1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.

Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.

Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.

Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).

Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40–100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.

Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС

Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% [1].

Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH–. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2].

Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии [3].

Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4].
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25–50 мг два раза в сутки или метопролол по 50–100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.

Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.

Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (

А. М. Шилов*, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Мельник*, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов**

*ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины, Москва

Источник